En 1967, el escritor uruguayo Mario Benedetti funda el Centro de Investigaciones Literarias de la Casa (CIL) , el cual trabaja en dos líneas fundamentales: la organización del Premio Literario Casa de las Américas y el estudio crítico y la divulgación de las literaturas del continente.

El Premio Literario Casa de la Américas, de seriedad reconocida en los más variados medios, es la más difundida de las tareas de la institución. La necesidad de publicar las obras premiadas condicionó la creación de la Editorial de la Casa en 1960, precisamente con la colección Premio.

En 1962 amplió su esfera con una nueva colección, Cuadernos Casa, generalmente recopilaciones de artículos y ensayos sobre los más variados temas. Posteriormente aparecieron las colecciones Literatura Latinoamericana en 1963 (dedicada a los clásicos), Estudios Monográficos y Nuestros Países, en 1964. Esta última publica ensayos y monografías para la información interdisciplinaria, en sus series Estudios (1977), Rumbos (1979), Resumen (1978), Testimonio (1978), Música (1978) y Galería (1979).

En 1967 se introduce La Honda, destinada a las obras literarias de más reciente creación; en 1969 Valoración Múltiple, que recoge críticas sobre autores, movimientos o tendencias de las letras del Continente; en 1971 Pensamiento de nuestra América; en 1979 Investigaciones; en 1981 Premio de Musicología; Premio de Fotografía en 1983; Colibrí, de literatura infantil, en 1985; los Cuadernos de La Honda en 1988; los Cuadernos del Premio en 1989. Desde 1961 se han realizado coediciones con otras instituciones nacionales y, desde 1994, con instituciones extranjeras.

Entre quienes prestaron su colaboración al trazado y el contenido de aquellas colecciones (sobre todo Literatura Latinoamericana) se contaron Ezequiel Martínez Estrada, Manuel Galich y Camila Henríquez Ureña.

En 1997 se dio a conocer la creación del Fondo Editorial Casa con el propósito de garantizar la continuidad de la labor en la promoción de la cultura literaria de la América Latina y el Caribe, y asegurar un financiamiento estable para sus publicaciones. Con un nuevo diseño editorial se ha dado a la tarea de rescatar algunas de las colecciones existentes, cuyos libros se presentan en su nuevo espacio La Palabra y su Huella. Un resultado de este esfuerzo lo constituyen las colecciones Lo Real Maravilloso (1999); y Pasamanos (2001), con un diseño de "libro de bolsillo" que publicará textos breves, en cualquier género, de autores internacionalmente reconocidos. En la actualidad el Fondo Editorial Casa cuenta con un total de 17 colecciones y cerca de 900 títulos publicados.

La Casa también tiene actividades en artes plásticas, teatro y música.En 1979, la Casa de las Américas crea su Centro de Estudios del Caribe a raíz de convocar por vez primera en su Premio Literario a las literaturas caribeñas en sus respectivas lenguas.

El Centro se ha propuesto estudiar, promover y estimular la creación artística y literaria de la región y de sus correspondientes diásporas, mediante el auspicio de seminarios, coloquios, muestras de arte, exposiciones, ciclos de conferencias, talleres, mesas redondas, entre otros.

La revista Anales del Caribe de periodicidad anual fundada en 1981, es su órgano de expresión.

En la última década creció la importancia otorgada por la Casa al tema de la mujer, de modo que se le dio un espacio específico y prioritario en el marco organizativo-conceptual de la Casa: el Programa de Estudios de la Mujer. Creado en 1994, está destinado a propiciar, por una parte, una revisión de la historia y la cultura de las mujeres latinoamericanas y caribeñas del siglo XVI hasta nuestros días y, por otra parte, a rescatar y publicar la producción cultural femenina correspondiente a ese período, mediante la realización de coloquios, cursos y publicación de antologías.

Aunque desde principios de los años 90 se celebraron en la Casa diversas actividades relacionadas con los estudios de la mujer es en 1995 que tiene lugar el primer coloquio convocado por la institución: El sujeto colonial femenino (s. XVI - XVIII). En 1996, La mujer en el siglo XIX: su cultura e historia; 1997: Mujeres del siglo XX: su cultura e historia en la América Latina y el Caribe; 1998: La mujer latinoamericana y su cultura en los umbrales del próximo milenio: Teoría, historia y crítica; 1999: Género, raza y clase en la cultura latinoamericana y caribeña; 2000: Mujeres latinoamericanas y caribeñas, Cultura popular tradicional y cultura de masas; y 2001: Mujeres latinoamericanas y caribeñas, reescritura/ reinvención de pensamiento, la historia y los mitos en torno a lo femenino.

En coedición con la Universidad Autónoma Metropolitana de México se han publicado los trabajos que fueron presentados en los coloquios de 1995, 1996 y 1997, en cuatro volúmenes de más de 1350 páginas. Están en distintas fases de preparación los tres volúmenes correspondientes a los últimos coloquios, los que se coeditarán con distintas universidades latinoamericanas.